Как и в оригинале, главной героиней является Джилл Валентайн, член отряда S.T.A.R.S, которая оказывается в эпицентре зомби-апокалипсиса в Ракун-Сити. Пытаясь спастись от творящегося хаоса, Джилл решает остаться в своей квартире, но продолжается это недолго — к ней врывается Немезис, новый проект генной инженерии Umbrella, не убиваемый мутант, задачей которого является уничтожение всех членов отряда S.T.A.R.S. Во время побега она встречает Карлоса — члена отряда UCBS, который попал в передрягу и сейчас прячется в метро. Теперь им предстоит приложить совместные усилия, чтобы убраться из города и не дать злобной корпорации реализовать свои планы. Хоть основа сюжета и осталась частично не тронутой, ремейк предлагает сильно обновленный взгляд на события — от некоторых локаций оригинала было решено отказаться, а вместо них добавлены новые, плюс сюжет был значительно расширен и имеет новые подробности.